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国内科研

人GLP-1R的七跨膜结构域的晶体结构确定

2019-07-12 10:09:54国内科研

上海的一个科学家团队最近确定了人类胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的晶体结构,并揭示了BG蛋白偶联受体(GPCR)中变构调节的分子机制。

由胰腺中的L细胞分泌,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)通过在许多细胞(例如,胰腺β细胞)的表面上表达的GLP-1R发挥其葡萄糖控制作用。GLP-1R是2型糖尿病的公认药物靶标,例如市场上的几种肽类治疗剂,年销售额合计数十亿美元。

长期以来,晶体学家一直对GLP-1R蛋白制剂的低产率和不稳定性感到沮丧。通过基于结构模型将双融合蛋白构建体与合理突变组合,成功地解决了这一问题。最后,融合蛋白分别与两个负变构调节剂(NAM)结合成2.7埃。两种结构都处于非活性构象,每个NAM结合在螺旋VI外部的类似口袋中。然而,它们的结合模式是不同的,如广泛的诱变研究所证实的。分子模拟和突变分析表明,激动剂正向变构调节剂(agoPAMs)靶向相同的一般区域,但位于不同的子袋中。虽然NAM通过插入螺旋VI和VII之间的空腔阻断GLP-1R的激活,

由于大多数肽类药物是通过非口服途径给药的,因此大力寻求口服GLP-1或其小分子替代物。继王明伟博士团队于2007年发现Boc5后,第一种非肽类GLP-1R激动剂从那时起,未取得重大进展。因此,确定GLP-1R的三维结构有助于更好地设计和开发靶向受体的新疗法。

研究小组由三位资深科学家Drs领导。Raymond Stevens(上海科技大学,STU),王明伟(中国科学院上海药物研究所,SIMM,CAS)和刘志杰(STU)。博士。宋高杰(STU)和杨德华(SIMM,CAS)在实验中发挥了关键作用。这项工作的其他贡献者包括当地科学家以及荷兰,丹麦和美国的科学家。国家自然科学基金,国家卫生和计划生育委员会,中国科学技术部,中国科学院,上海科技发展基金和GPCR联合会支持该研究。