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研究表明CD2AP基因如何增强阿尔茨海默氏症的易感性

由贝勒医学院的研究人员领导的一个多机构小组在细胞报告 中发表了一项研究(“ cindr,CD2AP阿尔茨海默氏病风险基因的果蝇同源物,是突触传递和蛋白稳定所必需的 ”),为如何CD2AP基因可能增强阿尔茨海默氏病的易感性。

通过在果蝇,小鼠和人脑中进行整合实验,科学家发现CD2AP基因与突触传递有关。他们还发现CD2AP通过调节突触中存在的关键调节蛋白的水平来影响神经元的交流。

“阿尔茨海默氏病(AD)易感基因CD2相关蛋白(CD2AP)编码肌动蛋白结合衔接蛋白,但在神经系统中的功能尚不清楚。的损失果蝇人tau的直向同源物cindr增强的神经毒性,其形成神经原纤维缠结病理在AD。我们显示cindr在神经元中表达并在突触末端存在。cindr突变体在突触成熟,突触小泡的循环和释放中均显示出损伤。”

“ cindr与14-3-3ζ缔合并发生遗传相互作用,调节泛素-蛋白酶体系统,并影响突触蛋白和质膜钙ATPase(PMCA)的转换。cindr的丢失会升高PMCA的水平并降低胞质钙。Cd2ap无效小鼠的研究支持突触蛋白稳态中的保守作用,并且CD2AP蛋白水平与人死后大脑中突触蛋白的含量成反比。我们的研究结果揭示了CD2AP神经元的需求与AD易感性有关,包括蛋白稳态,钙处理以及突触结构和功能。

贝勒大学神经病学副教授,该书的作者Joshua Shulman博士解释说,研究小组首先与实验室果蝇合作,测试了在大脑中删除该基因的效果。研究人员删除了人类CD2AP基因(cindr)的蝇蝇,并观察到突触结构和功能缺陷的证据。他们还发现某些蛋白质在突变果蝇的突触中积累更多。

在积累的蛋白质中,有几种调节神经沟通。为了将这些发现与阿尔茨海默氏病联系起来,Shulman和他的同事还研究了一只老鼠,该老鼠的CD2AP基因被删除,并发现了与苍蝇相似的大脑变化。最后,为了确定与人类的相关性,他们检查了800多个脑部尸体解剖的集合。Shulman及其同事发现,低CD2AP水平与突触蛋白的异常转换显着相关,并且这种关系在阿尔茨海默氏病的发生中得到增强。

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