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TBK1蛋白促进癌症发展 抑制对该疾病的免疫反应

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现,一种与微生物免疫反应有关的蛋白质也可以促进癌症的发展并抑制对该疾病的免疫反应。

研究人员在肺癌小鼠模型中发现,TANK结合激酶1(TBK1)及其衔接蛋白TBK结合蛋白1(TBKBP1)在被生长因子而不是先天免疫机制激活时有助于肿瘤发生。他们的发现今天发表在《自然细胞生物学》上。

我们的工作还提供了TBK1在癌细胞中发挥介导免疫抑制作用的第一个证据,表明靶向TBK1既可抑制肿瘤生长,又可增强抗肿瘤免疫力。”

孙少聪博士,高级作者兼免疫学教授

最近的研究表明,通常介导对病毒或细菌产生1型干扰素诱导作用的TBK1,还可以促进KRAS依赖性癌细胞的存活和繁殖。Sun及其同事着手确定TBK1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。

他们首先发现,在设计用于自发发展由KRAS突变驱动的肺癌的小鼠模型中敲除TBK1可以极大地减少肿瘤的数量和大小。抑制人类肺癌细胞系可促进程序性细胞死亡并抑制肿瘤生长。

在一系列实验中,研究人员表明TBK1和TBKBP1形成了一个生长因子信号转导轴,该轴激活mTORC1以促进肿瘤的发展。

该途径包括TBKBP1通过称为CARD10的支架蛋白将TBK1募集到蛋白激酶C-theta(PKCθ),从而使PKCθ激活TBK1。

为了测试这种蛋白质的治疗潜力,他们用氨纶治疗了KRAS诱发的肺癌小鼠,氨纶是美国食品和药物管理局批准的糊剂,用于治疗某些口腔溃疡。

该药物最近被鉴定为TBK1抑制剂。注射氨lexanox的小鼠肺肿瘤的数量和大小急剧减少。

由KRAS引起的癌症对免疫反应具有抵抗力,但研究人员发现氨纶对肿瘤敏感,可以阻断免疫T细胞上的CTLA-4检查点。

在KRAS驱动的小鼠模型中敲除TBK1,可增加小鼠肺中效应CD4辅助T细胞和CD8杀伤T细胞的频率。在另一只小鼠模型中进行的类似实验也降低了免疫抑制的髓样抑制细胞的频率。

额外的实验涉及TBK1促进糖酵解-一种糖燃烧的代谢过程,也抑制免疫系统-以及PD-L1的存在增加,PD-L1是肿瘤细胞上的一种蛋白,通过与PD-1蛋白连接来关闭攻击性T细胞在他们的细胞表面。

用氨lexanox和抗CTLA-4免疫疗法进行治疗可刺激免疫反应,并在小鼠模型中减少肿瘤的大小和频率。

“我们正在继续使用动物模型研究TBK1在不同类型免疫细胞中的信号传导功能,并使用临床前癌症模型来评估TBK1的治疗潜力,” Sun说。

虽然氨lexanox已在治疗2型糖尿病和肥胖症的临床试验中进行了测试,但尚无开放的临床试验来测试该药物是否具有抗癌性。

Sun说,他的团队将继续进行必要的临床前研究,以奠定临床试验的基础,包括进行研究以确定amlexanox是否可能对其他类型的癌症有效。

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