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NPHS1是类固醇敏感性肾病综合征的疾病易感基因

国际研究合作,包括IIJIMA Kazumoto教授等人。(神户大学医学研究生院儿科学系)揭示,NPHS1是儿童类固醇敏感性肾病综合症的疾病易感基因。所述NPHS1基因编码去氧肾上腺素,组件蛋白为肾小球狭缝光阑,其防止从蛋白质在尿中被传递。

预期这些成功的结果将有助于理解儿童肾病综合征的潜在机制和开发新的治疗方法。

对这些发现做出贡献的主要研究人员包括来自以下机构的研究人员:

神户大学医学研究科儿科学系:IIJIMA Kazumoto教授,野Professor侃大教授,山村智彦助理教授,NAGANO中国项目助理教授和HORINOUCHI Tomoko教授;

全球健康与医学国家基因组医学科学中心(富山):包括项目负责人德永胜克和特聘研究员贾晓媛;

星志大学药学院药理学部微生物学系特任教授HITOMI Yuki的研究组;

波士顿儿童医院医学肾脏病学系副教授Matthew G. Sampson;

皮埃尔·朗科(Pierre Ronco)教授(索邦大学肾脏病学系);

Rasheed Gbadegesin教授(杜克大学医学中心儿科肾病科);

张海日教授(首尔国立大学儿童医院儿科)

Song Kyuyong教授(蔚山医科大学生物化学与分子生物学系)。

这项研究的结果于6月13日在线发表在国际科学杂志“ 肾脏国际 ”上。

要点

肾病综合症导致尿液中传递过多的蛋白质,从而导致血液中蛋白质的含量极低。它是儿童期最常见的慢性肾脏疾病。在日本,它既是指定的顽固性疾病,也是特定的小儿慢性疾病。原因尚未阐明。

儿童的大多数病例为类固醇敏感性肾病综合征,可通过类固醇激素缓解。据认为,诸如感染之类的免疫诱因会刺激具有某种遗传易感性(疾病易感性基因)的人发生该综合征。据了解,HLA-DR / DQ是该综合征的疾病易感性基因。 ,但是尚未阐明HLA之外的易感基因。

进行了一项全基因组关联研究(GWAS),以比较日本患有儿童类固醇敏感性肾病综合征的患者与健康人群中基因组所有区域的单核苷酸多态性(SNP)。随后进行了跨种族的国际荟萃分析,结果表明NPHS1是一种疾病易感基因。

希望这些发现将有助于阐明儿童肾病综合征背后的潜在机制以及新疗法的发展。

研究背景

儿童肾病综合症是影响儿童的最常见的慢性肾脏疾病。在日本,每10万人(全国约1,000例)中有6.49例儿童每年发生。这是一种原因不明的疾病,其中过量的蛋白质通过尿液传递,导致血液中的蛋白质水平严重降低。

在日本,它已被分类为特定的小儿慢性疾病和指定的顽固性疾病。儿童肾病综合征的80-90%之间是类固醇敏感性肾病综合征,这意味着它们可以通过类固醇治疗而完全缓解。

但是,约有20%的患者甚至在成年期都会经历反复复发。强烈需要阐明疾病的原因和病理,并利用这种知识来开发确定的治疗方法。

大多数类固醇敏感性肾病综合征病例都是多因素的。据认为,这是由于某种遗传因素(疾病易感性基因)和免疫学触发因素(如感染)的结合而发生的。饭岛教授(Iijima)等人到目前为止的研究表明,HLA-DR / DQ是一种疾病易感基因,但是HLA区域外的易感基因尚未阐明。

研究成果

迄今为止,该研究小组已在全日本的儿科肾脏病专家的协助下,从大约1300名儿童肾病综合征患者中收集了基因组DNA。在这项特殊的研究中,他们使用了987个上述病例的样本,这些样本是儿童类固醇敏感性肾病综合征,并以3,206名日本健康捐赠者的样本为对照。

GWAS是使用SNP阵列“ Japonica”进行的,它最适合对日本人进行这种基因测试。从这些结果中,鉴定出了在19号染色体(19q13.12)上具有全基因组意义的NPHS1-KIRREL2区的变异体。这些变体不在HLA-DR / DQ区域内。

跨民族复制研究了NPHS1-KIRREL2地区这些多重变异的人群,包括朝鲜族,南亚族裔,非洲,欧洲,西班牙裔和马格里布族(西北非洲)。

该调查覆盖了类固醇敏感性肾病综合征患者(共1,063人)和同种族的健康同行(共19,729人)。将结果复制到韩国,南亚和非洲的数据集中。

包括日本队列在内的国际荟萃分析也阐明了NPHS1中这些多种变异的重要性。

随后,研究了肾小球中NPHS1的这些多种变异与NPHS1 mRNA的表达之间的关系。NPHS1 mRNA的表达源于具有所有风险变异体的单倍型染色体,其表达水平较低,这表明这些变异体在NPHS1 mRNA调控中起作用。

NPHS1是负责编码nephrin的基因。肾素是形成肾小球狭缝隔膜最重要的蛋白质,它可作为抵抗尿蛋白的屏障。众所周知,NPHS1是导致先天性肾病综合征芬兰型(罕见的孟德尔遗传病)的基因。

这项研究表明,NPHS1还是类固醇敏感性肾病综合征(儿童中最常见的多因素肾脏疾病)的疾病易感基因。

这项研究代表了我们对类固醇敏感性肾病综合征机制的遗传学认识的重要里程碑。它还将带来肾脏病学领域的范式转变。

这些结果将有助于阐明儿童肾病综合征的病理。希望可以将这些知识应用于新的治疗方法的开发。

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