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跨膜离子通道中微小接头的新作用

计算生物物理学家Jianhan Chen说,在离子通道的分子级世界中,离子通道是通过在细胞环境中传递信号并允许其响应的膜的通道而进行的。马萨诸塞大学阿默斯特分校。

连接器在毛孔及其环境传感设备之间进行通信,并且不清楚其功能(是惰性的还是起主动的传感作用)尚不清楚。他补充说,但这可能会导致在高血压,自闭症,癫痫,中风和哮喘等疾病中药物和治疗的新目标。现在,华盛顿大学的Chen和他的同事在eLife中报告说,他们的实验揭示了“共价接头非特异性膜相互作用如何调节生物离子通道激活的第一个直接例子。”

具体来说,陈和联合第一作者马萨迪·亚兹丹尼(Mahdieh Yazdani)和贾之光(Zhiguang Jia),与联合第一作者张国辉,石静怡和崔建民在华盛顿大学合作,研究了一个叫做大电导钾(BK)通道的孔。它在肌肉和神经元功能中很重要,并通过钙敏感区域的钙浓度控制。它也通过电压感应域的电位来控制。无论哪种方式,它都像一扇门一样打开和关闭-“跨膜受体和通道的真正常见结构,” Chen说。

单个微小的“ C接头”将BK钙传感器和孔连接起来,直到现在为止仍被认为是惰性连接。为了研究它,Chen说:“如果您怀疑蛋白质的特定位置很重要,那么传统方法就是对其进行突变,然后观察会发生什么。用一种氨基酸替换另一种氨基酸。但是,用这种方法,您可能最终会困扰很多事情;很难说出自己做了什么。”

相反,研究人员对C-接头氨基酸序列进行了多次加扰。“如果进行足够的争夺,就会产生很多不同的效果,可以平均它们。如果功能没有改变,并且所有重复看起来基本相同,那么任何事情都不会脱颖而出,” Chen指出。“这还将为您提供一个干净的背景,以便下一步您可以测试链接器可能涉及的某些特定作用力或交互类型。”

他们发现,扰乱链接器会极大地影响BK激活,从而支持了链接器不仅仅是惰性连接的观点。出乎意料的是,计算分析预测,导致通道特性不同的是非特异性的接头-膜相互作用,而不是传感器或孔。

为了测试这种新的渠道监管模式,华盛顿大学的张教授进行了“两个非常优雅的实验”。他建立了一个短版的通道,没有钙传感器,但电压感应功能保持不变。“如果我们的假设是正确的,那么在这种结构中,连接子争夺将以与全长通道类似的方式影响这个截短的通道。如果连接子确实在没有钙结构域的情况下发生反应,则该连接子正在与其他物质相互作用,他补充说。

事实证明确实如此。他说,他们进一步采取了一个混乱的突变体,并去除了与膜相互作用的“膜锚定”部分。“我们证明了这一单一改变完全逆转了连接子的加扰作用。这一特定的锚定块负责我们观察到的功能差异。”

Chen解释说,除了提高知识外,发现的重要部分还与膜蛋白中的许多其他域间连接子有关。“现在我们必须真正考虑链接器本身是传感设备的一部分,而不仅仅是连接。这是一种新的思考方式。我们的研究提出了一个非常有力的论据,即链接器比某些人重要得多思想。”

他补充说:“我们没有讨论直接应用于疾病的方法,但是本文提供了重要的见解。我们认为这将激发其他人做更多的事情。它可以提供一种新的药物设计方法,因为现在您还可以考虑不仅针对传感区域或孔本身,还针对连接子。它为您提供了另一种可能性。”

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