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研究揭示了女性胚胎发育过程中两个性染色体如何通讯

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员解决了一个长期困扰着科学家的谜团:女性人类和所有其他哺乳动物的身体如何决定每个细胞中携带的两个X染色体中的哪个应该是活跃的,哪个应该是沉默的?

在发表于《自然细胞生物学》上的一项突破性研究中,MGH小组发现了关键酶在称为X染色体失活(XCI)的现象中的作用,这对于正常女性发育至关重要,也为称为X的遗传疾病奠定了基础连锁疾病(如雷特综合症)的发生。

半个多世纪以来,科学家们知道雌性哺乳动物在胚胎形成过程中会经历XCI。雌性有两个X染色体副本,每个都有许多基因。在两个X染色体上都表达基因会对细胞产生毒性,同时两个X染色体都被灭活也会对细胞产生毒性。为了避免这些命运,雌性进化出了使一种染色体失活或使其沉默的机制。

多年来,研究人员在理解XCI如何发生方面取得了长足的进步。MGH分子生物学系的珍妮·李(Jeannie Lee,MD)博士领导的一个团队在2006年报告说,在胚胎发育过程中,两个X染色体短暂地汇聚在一起或成对出现。

此后,她和她的同事发现了确凿的证据,表明配对对于决定哪个X染色体失活是必要的。《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)论文的资深作者李说:“但是直到现在,还没有人知道一个X染色体对另一个在说什么。”

为了找到答案,Lee和她的同事们不得不开发复杂的分子工具,使他们能够研究XCI中涉及的关键蛋白质,而这些蛋白质以前很难测量。已经知道,在配对之前,两个X染色体都是相同的或“对称的”,这意味着它们表达相同的基因。

重要的是,两者都表达一种称为Xist的非编码RNA形式,它在灭活X染色体中起着至关重要的作用。但是,两个X染色体也都表达另一种形式的RNA,即Tsix,它阻止Xist并阻止XCI。

Lee和她的团队在《自然细胞生物学》论文中证明,一种名为DCP1A的酶随机选择一个X染色体与之结合,这样做会切断或“脱盖” Tsix的保护套,使RNA不稳定。但是,由于DCP1A的数量很少,因此仅足以结合一个X染色体。Lee说:“ DCP1A触发了启动X染色体灭活的整个级联的开关。”

结果,一种叫做CTCF的蛋白质(在配对过程中将X染色体保持在一起的“胶水”)与不稳定的Tsix RNA结合并导致其永久关闭。然后Xist能够完成该X染色体的沉默。

Lee说:“ DCP1A允许两个X染色体进行致命的“对话”。在许多其他情况下,人体必须选择表达哪个基因拷贝才能维持健康状态。Lee说:“这一发现将帮助科学家了解细胞中其他分子的对话方式。”

MGH分子生物学系的珍妮·李(Jeannie Lee)博士是哈佛大学李氏实验室主任兼遗传学教授。《自然细胞生物学论文》的主要作者是Lee实验室的研究员Eric Aeby博士。

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