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研究人员解决了数十年的线粒体奥秘 可能导致新的疾病治疗

宾夕法尼亚大学的研究人员已经解决了围绕关键分子的数十年之谜,该分子为细胞的动力装置提供了燃料,可以利用该分子找到治疗神经退行性疾病到癌症的新方法。

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院生理学系的研究人员今天在《自然》杂志上发表了一项新研究报告,该研究机构发现SLC25A51基因决定了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的运输,而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)是烟草中的一种基本辅酶。细胞代谢到线粒体,营养物质的能量转化为细胞的化学能。低水平的NAD +是衰老的标志,并与包括肌肉营养不良和心力衰竭在内的疾病有关。

共同资深作者,生理学副教授约瑟夫·鲍尔(Joseph A. Baur)博士说:“我们很早就知道NAD +在线粒体中起着至关重要的作用,但是如何到达线粒体的问题尚未得到解答。”宾州糖尿病,肥胖与代谢研究所成员。“这项发现开辟了一个全新的研究领域,现在我们知道如何运输,就可以在亚细胞水平上实际操作(选择性地消耗或添加)NAD +。”

得克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学系的助理教授小璐·安·康布罗纳(Xiaolu Ang Cambronne)博士是共同资深作者。

这一发现结束了关于NAD +如何进入线粒体基质的长期未知。一直在流传着几种假设,包括哺乳动物线粒体不能进行NAD +转运的想法,而是完全依赖于细胞器内NAD +的合成,但是在2018年,Baur的实验室在eLife研究中报道了转运蛋白后,将该想法搁置了。实际上是负责任的。

从那里开始,研究小组开始寻找哺乳动物线粒体NAD +转运蛋白的遗传特性,寻找包括转运蛋白在内的多个基因,包括SLC25A51,但其功能仍然未知。SLC25A家族成员编码线粒体定位的蛋白,该蛋白携带材料穿过线粒体膜。

“在我们的方法中,我们专注于确定对细胞活力至关重要的基因。NAD+是维持线粒体介导的能量产生所必需的基本分子。我们预测线粒体NAD +转运的丧失会破坏氧化磷酸化,并可能降低细胞存活率,”主要作者鲍尔(Baur)实验室的博士后Timothy S. Luongo博士说。

在实验室实验中,研究人员从人细胞中分离出线粒体,并敲除SLC25A51或使其过表达后测量了NAD +的水平。他们使用线粒体靶向的NAD +“生物传感器”,表明基因表达水平的变化可特异性控制线粒体NAD +的水平。

“我们观察到SLC25A51表达的丧失极大地改变了线粒体耗氧和生成ATP以及将NAD +转运至基质的能力。此外,我们与Cambronne实验室合作,能够证明SLC25A51在缺乏它们的酵母中表达内源性线粒体NAD +转运蛋白恢复了NAD +线粒体的转运。”

NAD +水平可以作为多种疾病治疗的目标。然而,它更像是一种万能药,其中细胞各个部位的水平都会升高或降低,这会带来基因表达或其他类型的代谢发生意外变化的风险。这项研究是首次公开发表的案例,研究人员确定了一个特定的靶标,仅降低了线粒体中的水平,而没有降低细胞的其他部分。

控制NAD +的水平,从而控制代谢过程线粒体中的“三聚氰胺”可能对疾病的新疗法的研究和开发具有重要意义。激活转运机制可能使细胞更倾向于呼吸以产生能量,而不是进行糖酵解。例如,不同类型的癌症严重依赖于糖酵解,因此在没有这种新陈代谢的情况下创造不利的环境可能是一种策略。或者相反,可能会拒绝高度呼吸的癌细胞线粒体NAD +,因此它们被迫依赖糖酵解。心脏需要大量的线粒体产生的能量才能不断地向周围组织供应血液。导致心力衰竭的主要因素是线粒体功能障碍,因此针对线粒体转运NAD +的能力可能会改善心脏衰竭的心脏功能。

这项工作尚处于初期,但是已经为围绕线粒体NAD +和该基因的新研究打开了一扇门。接下来,研究人员将研究NAD +转运的生理功能,以及如何调节该机制,以及在减少或增加基因表达之外开启和关闭转运的方法。

鲍尔说:“许多研究人员一直在寻找一种专门改变线粒体NAD +库的方法,因此,我希望我们能看到该基因靶向多种系统,”鲍尔说。“我认为这将是一个非常有价值的工具,可以帮助我们更好地了解线粒体NAD +的功能及其治疗潜力。”

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