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GTEx联盟发布有关DNA差异如何调控基因表达的新见解

基因型组织表达(GTEx)项目的科学家是由美国国立卫生研究院资助的财团,包括麻省理工学院和哈佛大学的研究人员,已完成了广泛的研究,记录了DNA序列的微小变化如何影响基因在人体的四十几个组织中表达。

这些研究发表在《科学》杂志和其他期刊上发表的15篇论文中,构成了迄今为止影响基因表达的遗传变异最全面的目录。他们还强调了细胞类型的重要性,因为细胞类型是理解人类组织中基因调控方式的一个因素,并提供了丰富的资源来连接遗传变异与人类特征和疾病之间的功能点。

美国国立卫生研究院(NIH)在2010年启动了GTEx,以识别和定位定量性状基因座(QTL),即基因组中特定位置的遗传变异与多种组织内基因表达之间的关联。研究人员将通过全基因组关联研究发现的绝大多数遗传变异(扫描基因组以识别与性状或疾病相关的变异)映射到基因组非编码DNA的区域(该区域不直接指导蛋白质的构建) 。这表明这些变异体通过影响基因的表达而不是通过改变它们编码的蛋白质来发挥作用。

为了阐明这些关系,GTEx着手对多达1000个死者的多达50种组织类型(脑,心脏,肺,前列腺,子宫等)的样本进行基因分型和测量基因表达,目标是识别尽可能多的基因的QTL,并确定它们的作用是否在多种组织或细胞类型之间共享。

“ GTEx试图从基因改变如何影响基因表达或蛋白质生产的角度出发,尽可能多地绘制基因调控的基础,”指导GTEx实验室数据的克里斯汀·阿德利(Kristin Ardlie)说。 Broad的分析与协调中心,与纽约基因组中心(NYGC)的Broad计算生物学家FrançoisAguet和Tuuli Lappalainen 共同担任该项目的旗舰科学论文的通讯作者。

未来的资源

科学旗舰杂志详细介绍了GTEx联盟10年工作的成果,这些工作已帮助揭示了基因表达遗传控制背后的巨大复杂性。它展示了该财团对来自838个捐赠者的15201个代表52个组织的样本进行分析的结果,该数据集的大小几乎是2017年最新发表的GTEx论文背后的两倍。每个捐赠者都经过了全基因组测序以鉴定遗传变异目前,连同所有组织样品的RNA测序一起建立了组织内基因表达的模式。

最终的数据集(可通过GTEx门户获得)对控制23,000多个基因表达的QTL进行编录,其中多个QTL调节许多基因。其中包括直接影响(eQTL)表达或剪接基因(sQTL)的变体,包括接近其所控制基因的变体(cis-QTL)和位于携带其靶标基因的染色体之外的染色体(trans-QTL)的变体。 )。

数据还证实,QTL在表达效果上倾向于组织特异性,或者在所有组织中广泛共享。并揭示了性别之间和不同人群在QTL效果上的差异。

从机制上讲,这些发现提示QTL可能经常影响细胞的转录因子在基因的启动子或增强子处与基因组的结合方式,进而影响该基因的表达。它们还为更深入地了解QTL发挥的功能性作用提供了基线。

“在如此大的样本量下,我们拥有各种各样的组织和供体,我们可以开始看到每个基因有不只一种调节作用,而且这些调节作用不仅因组织而异,而且因细胞类型而异,” Ardlie说。“我们可以开始在高分辨率下绘制实际上影响某个性状的变异。我们可以开始将GWAS信号与QTL相关联,并观察看似随机的GWAS命中是否实际上可能会影响基因调控和复杂性状和疾病表型。”

调入

最新的GTEx研究的重点是了解QTL如何不仅映射到组织,而且映射到特定的细胞类型。GTEx研究人员对来自许多组织的数百个样本进行了测序,发现许多基因受到多个QTL的影响。这种现象称为“等位基因异质性”,反映了GTEx组织样本代表多种类型细胞的混合物这一事实。

为了对QTL的细胞特异性有更细微的了解,并了解不同细胞类型的QTL对组织水平观察的贡献程度,由Broad和Lappalainen的Aguet和NYGC的Sarah Kim-Hellmuth领导的GTEx团队使用了该项目的RNA分析数据可通过计算识别GTEx组织样品内存在的细胞类型。然后,他们检查了那些组织中定位的QTL是否可能对所推断的细胞类型具有特异性。

这些分析报告在《科学》杂志上发表,指出了数千个“细胞类型相互作用QTL”,其中许多以前没有被鉴定过。结果表明可能存在更多的细胞类型特异性QTL,但如果没有其他样品或改进的方法,则无法检测到。他们还表明,跨组织的QTL共享和特异性模式可能与这些组织是否共享细胞类型有关。

研究结果还表明,即使在细胞类型水平上,多个QTL也会影响任何给定的基因,有时共同作用以增强表达,有时与夯实表达的下降相反,具体取决于个体的基因型。

“从某种意义上说,QTL就像一个拨号表达,可以向上或向下调整。” Aguet解释说。“一个QTL可能会增加表达,但另一个QTL可能会使它回落一点。这都增加了遗传变异调控基因表达的复杂性。”

终点,也是起点

这组研究包括该财团对GTEx数据集的最终分析,尽管仍有大量工作要做,并且还需要从QTL目录中收集大量知识。例如,Ardlie指出,QTL分析仅提供了一种视角来观察遗传变异的功能含义,它是对表观基因组,蛋白质组学以及其他形式的基因组和转录组学分析的补充。

她说:“ ​​GTEx是一项雄心勃勃的,复杂的任务,仍然很难从个人那里获得如此广泛的组织,从这个意义上说,GTEx是独一无二的,并为诸如人类细胞图谱的研究铺平了道路。” “但是我们确实需要像这样的大规模资源和其他资源,例如ENCODE,我们可以从中收集补充信息,以更全面地了解驱动生物学的分子机制。”

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