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国外科研

科学家发现药物候选抗多药耐药革兰氏阴性细菌

2019-07-12 10:11:28国外科研

据世界卫生组织称,耐药细菌对人类健康构成了巨大威胁,并引发了对新抗生素的迫切需求。由多重耐药(MDR)革兰氏阴性病原体引起的感染需要有效和安全的治疗药物。但新药的临床管道非常有限。

外膜通透性的降低代表了革兰氏阴性病原体的主要抗性机制。避免渗透问题的一种策略是通过将铁载体与抗生素结合来利用革兰氏阴性病原体的铁摄取途径。

最近,已经研究了许多新的铁载体 - 缀合的单环β-内酰胺,并且已经在I期临床研究中研究了进展最快的化合物BAL30072。它表现出针对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的有效活性,但对某些肠杆菌科无效,特别是对于肺炎克雷伯菌,这将限制其在相关感染治疗中的应用。

基于BAL30072的结构,中国科学院上海药物研究所杨玉社教授(SIMM)设计并合成了一系列新型铁载体 - 共轭单环β-内酰胺,并研究了它们的结构 - 活性/药代动力学关系。全面推进。

得到的化合物12c(图,YT-14)显示出对一些MDR细菌的有效体外抗菌活性,例如鲍氏不动杆菌(OXA23),肺炎克雷伯菌(KPC-2),铜绿假单胞菌(IMP4)和延长的 -产β-内酰胺酶的大肠杆菌(ESBLs)。在具有MDR肺炎克雷伯氏菌(KPC-2)的鼠全身感染模型中,化合物YT- 14显示出优异的体内保护功效。

通过对BAL30072的彻底结构修饰,本研究获得了有希望的候选药物YT-14,可用于治疗由MDR革兰氏阴性病原体引起的严重感染。研究结果发表在“药物化学杂志”上。

该研究由博士完成。候选人谭亮和研究生陶云亮在杨玉社教授(SIMM)和王海东教授(嘉兴学院)的共同指导下。

这项工作得到了国家自然科学基金和SIMM药物独立开发任务的支持。