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如何调节和协调动物生长和大小的问题让几代生物学家着迷

2019-07-09 14:35:09国外科研

W hy是你的左臂,只要你的左手?你的心脏如何长到足以放入胸腔,而不是更大?为什么现在你的头部“小”与你的体型成比例?关于如何调节和协调动物生长和大小的问题让几代生物学家着迷。但是,潜在的机制仍然不清楚。近年来,果蝇遗传学的力量和多样性,结合果蝇研究人员的一些富有想象力的实验,揭示了控制动物生长的新思路。特别是,最近几个使用该模型系统的报告显示了器官 - 器官信号传导如何影响果蝇的速率身体生长和最终器官大小。这些发现也可能提供有关人类生长的线索。

随着它们的发育,果蝇通过三个主要阶段 - 胚胎,幼虫和蛹 - 在成熟果蝇出现之前进展。实际上所有的身体生长都发生在幼虫期,在此期间,苍蝇的质量以协调的方式增加约200倍。质量的增加取决于膳食蛋白质的可用性。在野外,这种蛋白质以酵母的形式存在,在腐烂的水果中发酵糖; 在实验室里,幼虫喂酵母餐。如果没有足够的蛋白质,早期幼虫会减缓其生长和发育速度,完全饥饿会引发生长停滞。

这种营养依赖性增加的大部分原因是由于肌肉,脂肪,表皮和肠道等器官的细胞大小增加。坐落在这些组织中的是包含前体细胞的成像盘,最终有助于成体结构,包括翅膀,腿,眼睛,胸部和触角。这些不同幼虫组织之间的交流正在成为整体生长速度和幼虫体大小的重要调节因子,并确保每个器官的生长与其余器官成比例。

虽然人类缺乏成像盘,但肢体和器官发育以类似的协调方式发生。然而,信号系统在人类中进行剖析要困难得多,即使在伦理上也是不可能的。果蝇提供了完美的系统来研究发育器官之间在组织和身体大小的整体控制中的串扰。

信号大小

已知至少有两个关键的内分泌系统协调果蝇的生长和发育:果蝇胰岛素样肽,称为dILPs,和蜕皮激素,一种触发蜕皮的类固醇激素。果蝇在整个幼虫和蛹的发育过程中,有八种不同的胰岛素样肽以不同的时空模式表达。在营养丰富的条件下,大脑内不连续的分泌细胞表达并释放这些肽的一部分,然后在整个血淋巴中循环,血液是苍蝇的血液。肽通过与细胞表面胰岛素受体结合并激活导致细胞和组织生长的保守细胞内途径来触发靶组织中的生长。dILP的人类等效物是胰岛素样生长因子(IGF),其调节与苍蝇中类似的功能。IGF及其下游细胞内信号传导途径的缺陷导致人类的生长障碍,例如巨人症,侏儒症和良性和恶性肿瘤。

就像人体类固醇激素,包括睾丸激素和雌激素一样,通过发育阶段控制进展,例如青春期,从昆虫头部下方的腺体释放的蝇类蜕皮激素的脉冲,负责驱动幼虫的过渡,例如下一个发育阶段化蛹。与胰岛素样肽一样,蜕皮激素的产生受膳食营养素的控制。1在营养丰富的条件下,产生蜕皮激素脉冲,幼虫发育迅速。然而,当营养素供应短缺时,蜕皮激素的产生减少并且发育延迟。

果蝇胰岛素样肽和蜕皮激素一起通过控制幼虫生长的速率和持续时间来调节体型。最近的研究已经开始揭示构成这种控制基础的器官之间错综复杂的沟通。

幼虫脂肪体是一种不透明的组织,沿着幼虫的长度运行,是一种关键的营养传感器官,用于缓冲波动的营养条件和发育中的内脏器官的能量需求。例如,当幼虫被剥夺膳食蛋白质时,脂肪细胞开始通过自噬降解它们自己的细胞器,以便为生存所必需的蛋白质合成提供氨基酸来源。脂肪细胞也会改变脂质代谢 - 这些变化对于重新稀释营养成分至关重要。

各种幼虫组织之间的交流正在成为整体生长速度和幼虫体型的重要调节因子,并确保每个器官的生长与其余器官成比例。

脂肪体也是一种重要的内分泌器官,可以向远端组织发出发展中苍蝇的营养状况信号。在过去的十年中,来自法国尼斯Valrose生物研究所的PierreLéopold实验室进行的一系列优雅研究表明,在蝇幼虫中,当饮食中蛋白质水平较高时,脂肪体会检测到游离氨基酸和激活脂肪细胞内称为雷帕霉素靶蛋白(TOR)的蛋白激酶。2,3

在所有真核生物中,细胞外营养素(如氨基酸和糖)的可用性可激活高度保守的TOR途径,从而触发促进该细胞生长和增殖的代谢变化。然而,在果蝇幼虫中,TOR在脂肪细胞中的活化也会导致大脑中神经分泌细胞释放出胰岛素样肽2,3和5。然而,研究人员尚未发现将脂肪细胞中TOR的细胞内活化与大脑中激素释放联系起来的信号。2,3

哈佛医学院的Norbert Perrimon和Akhila Rajan最近在苍蝇中发现了一种候选细胞因子,它可能起到脂肪对大脑信使的作用。称为UPD2,细胞因子由脂肪体释放,可以传播到大脑,介导胰岛素样肽的释放。目前还不清楚这个信号是否与TOR的影响有关。4有趣的是,UPD2是类似于人类激素瘦素,其从脂肪细胞和对照代谢速率和进食的欲望释放。

胰岛素样多肽不仅刺激全身生长,而且这些激素也能在脑组织本身发挥作用。医学研究委员会国家医学研究所的Alex Gould和Gurdon研究所的Andrea Brand的实验室独立发表报告,显示胰岛素样肽可调节大脑中的干细胞增殖。5,6在飞蛋孵化并且幼虫开始进食后,大脑中的神经干细胞开始增殖。干细胞对于正常的大脑发育是必不可少的,并且还响应来自脂肪体的信号。Gould和Brand实验室表明,这种效应是由脂肪细胞中的TOR活化介导的,这刺激了大脑中神经胶质细胞释放果蝇胰岛素样肽6。该肽通过胰岛素受体/ PI3激酶信号传导途径局部起作用以触发神经干细胞增殖。

这些发现提出了许多问题。首先,如果不是UPD2或类似的荷尔蒙,那么从脂肪传播到大脑的分泌信号是什么?不止一个信号是否会触发神经胶质细胞释放的局部果蝇胰岛素样肽6和全身果蝇胰岛素样肽2,3和5释放?此外,脂肪体中的TOR信号如何调节分泌的信号?最后,来自脂肪体的信号的目标是什么?当然胶质细胞和神经分泌细胞都可以响应信号,促进果蝇胰岛素样肽的释放。但这些细胞是直接靶标还是存在最终促进果蝇的中间细胞或神经网络胰岛素样肽释放?

Perrimon实验室最近的工作也展示了肌肉的远程信号功能。7他们发现涉及PI3激酶的营养依赖性细胞内途径导致TOR的激活,这是控制幼虫壁肌肉生长和发育所必需的。有趣的是,如果它们在这些发育中的幼虫肌肉中抑制PI3激酶,它们也会在其他组织中看到生长抑制,可能是通过对幼虫摄食行为的影响,导致整体发育迟缓。同样地,仅在肌肉中增加PI3激酶信号传导导致其他组织增加其生长,最可能通过释放未知信使信号。这些影响是否需要分泌与其他器官直接相互作用的离散肌肉来源的信号因子,或者该系统是否还依赖于系统性果蝇胰岛素样肽信号传导,尚不清楚。