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兽医团队确定了热带疾病利什曼病的新治疗目标

每年约有200万人感染利什曼病,这是一种由沙蝇叮咬传播的寄生虫病。该疾病的皮肤形式导致毁损的皮肤溃疡,可能需要数月或数年才能愈合,并且在极少数情况下可能转移,导致严重的组织损伤。

尽管抗寄生虫药物可以加速愈合,但即使寄生虫在体内几乎检测不到,一些患者的溃疡也会持续存在。

现在由宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员领导的团队了解原因,并且他们有一个很有希望的治疗目标。

在PLOS病原体杂志的一篇新刊物中,他们报告说免疫系统的T细胞会激活导致慢性炎症的信号通路。使用已经FDA批准用于其他病症的药物阻断该途径中的两个主要参与者中的任一个导致动物模型中病变的显着减少。

“这是一种被忽视的热带病,因此很难获得开发新疗法所需的投资,”该研究的高级作者,Penn Vet的研究和学术资源副主任Phillip Scott说。“我们的发现暗示在已经用于其他炎症性疾病的利什曼病中使用药物。这将成为临床试验的基础。”

Penn Vet的研究助理Fernanda O. Novais领导了这项工作。她和斯科特与巴西萨尔瓦多Oswaldo Cruz基金会的合作者Megan L. Clark,Daniel P. Beiting和Penn Vet的Ian E. Brodsky以及Augusto M. Carvalho,Lucas P. Carvalho和Edgar M. Carvalho合作。

斯科特在巴西的利什曼原虫研究工作可追溯到30年前。与同事一起,他确定与疾病相关的皮肤损伤较少归因于利什曼原虫寄生虫的直接影响而不是免疫反应出错。罪魁祸首是CD8 T细胞,在某些模式下可以保护身体免受感染,但在其他情况下可以促进疾病的增加。

“在早期工作中,我们发现CD8 T细胞导致炎症,但我们不知道的是CD8 T细胞的下游,”Novais说,“我们在这里发现它们引起炎症的途径。”

研究小组确实怀疑可能涉及的分子。在之前的一项研究中,他们发现IL-1基因的表达水平在感染利什曼原虫的人的病变的组织样本中升高,所述IL-1基因编码已知在其他条件下导致炎症的细胞因子。

为了测试IL-1蛋白是否确实对组织损伤负责,研究人员转向了小鼠。在受感染的动物中培育缺乏成熟的T细胞,然后加入CD8 T细胞,研究小组发现,与缺乏T细胞的感染小鼠相比,IL-1水平更高。后一种动物也出现了皮肤病变,而前一组没有。

治疗添加了IL-1抑制剂的CD8 T细胞的小鼠大大降低了疾病的严重程度。值得注意的是,用相关分子IL-1的抑制剂治疗几乎没有效果。

一种名为阿那白滞素的药物可阻断IL-1受体,是FDA批准用于治疗类风湿性关节炎的药物。研究人员很高兴地看到,这也减少了小鼠的皮肤病理学。

因为Scott,Novais及其同事知道IL-1需要被酶加工才能活化,他们想知道这种酶是否也可能是一种潜在的治疗靶点。可以处理IL-1的酶类型之一是半胱天冬酶,并且来自先前实验的数据暗示胱天蛋白酶-1是利什曼病中CD8诱导的病理学的必要条件。

Caspase-1本身需要加工,并且进一步的研究表明,在这种情况下,需要NLRP3炎性体 - 一种负责加工caspase-1的蛋白质复合物,以使小鼠发生利什曼原虫相关的皮肤病变。

测试两种NLRP3炎性体抑制剂,包括一种经批准的糖尿病药物格列本脲,可防止小鼠患上严重疾病。

为了评估这些研究结果与人类的相关性,研究小组回到了利什曼病患者的皮肤活检组织。他们发现,培养中的病变活组织检查产生的IL-1比正常皮肤细胞更多。此外,用格列本脲治疗病变活组织检查显着降低了培养细胞释放的IL-1的量。

“我们发现阻断炎性体或IL-1的药物在控制疾病方面具有同样的效果,”诺维斯说。

“此时,”斯科特说,“我们在老鼠身上有确凿的证据表明用几种不同的药物阻断了这些通路阻断了病理学,我们从患者那里获得了这条通路在人体中运行的数据。我们不知道什么有关阻断这些途径是否会清除病人病理的信息。“

测试目前市场上药物疗效的临床试验,如阿那白滞素,格列本脲或IL-1的人源化抑制剂,是研究人员希望尽快参与的内容。

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