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研究人员获得细胞生物学关键调控因子的3D结构快照

当基础科学家,癌症生物学家和临床医生合作时,对癌症及其治疗方法的一些最深刻的见解就会出现。南卡罗来纳州医科大学(MUSC)的一个这样的合作小组最近在《自然通讯》上报道说,他们已经获得了酶Cdc34的3D结构快照,该酶是细胞生物学的关键调节剂,也是癌症治疗的靶标。

这些结构以及在人体细胞中的研究表明,该酶的关键特征对其细胞生长和活性的调节至关重要。这些独特的功能可能为合理设计新型癌症疗法提供机会。

该团队由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的研究员Shaun K. Olsen博士领导,MUSC的生物化学和分子生物学系助理教授,并且是Hollings癌症中心的发展性癌症治疗计划的成员。

它包括研究人体蛋白质如何在分子水平上发挥作用的生物化学家,以及可以在人类癌细胞的生物学背景下扩展发现的癌症生物学家和临床医生。

由于其临床相关性,我选择首先关注Cdc34。我的临床兴趣是小儿血液学/肿瘤学,Cdc34是许多生物过程的关键调节器,并且在许多癌症中异常起作用。

Cdc34是与信号分子泛素相互作用以调节细胞生长和活性的E1-3酶级联反应的主要参与者。

在该系统中,Cdc34标记的蛋白质通常会用泛素来阻断细胞生长,这种方式专门针对蛋白质,以被细胞垃圾压实机生物学家称为蛋白酶体处理。

当Cdc34无法正常运行时,这些细胞生长的负调节剂会积聚并阻碍细胞生长,这一功能使癌症疗法感兴趣。

研发针对E1酶的疗法可能会带来许多意想不到的后果,该疗法位于级联的顶部,并影响其下方的所有分子。而不是针对Cdc34,一种在级联反应下游的E2酶,可能同样有效,而且更加安全。

Olsen解释说:“如果靶向E1酶,则其下游的所有分子都将关闭,其中包括成千上万种不同的途径。” “但是,如果您专门针对E2之一,那么它只是泛素途径的全部组成部分中的一小部分,而其他途径可以正常运行时,泛素途径会被关闭。这将代表一种更为精确的方法。”

为了了解如何最好地针对Cdc34,团队首先必须更好地了解其结构。蛋白质的结构是其与其他分子相互作用并执行其细胞功能的关键。

奥尔森和威廉姆斯从酵母和人类细胞中分离出蛋白质,并获得了一系列Cdc34的结构快照。这使他们能够确定它如何与E1酶和泛素(如拼图碎片)一起单击。MUSC团队发现它是通过形状的独特变化来实现的。

威廉姆斯说:“重要的是,我们能够通过E1酶看到3D调节,从而将Cdc34摆动到其E2结合位点。” “我们还发现,以前从未见过的Cdc34也会改变其形状以与E1相互作用。”

在用酵母中的蛋白质探索了这一点之后,奥尔森和威廉姆斯与霍林斯大学的癌症研究人员艾伦·迪耶尔(Alan Diehl)博士及其实验室合作,也证实了人类癌细胞中的这种现象。

因为在这项工作中发现的Cdc34机制的许多细节是该特定酶所独有的,所以医学家有可能专门针对Cdc34作为开发新的癌症疗法的手段。

尽管Cdc34及其结合的蛋白质可能会在未来开发,但在这些发现影响临床治疗之前,还有更多工作要做。

但是,这并没有削弱这项工作的重要性,也没有削弱它为生物医学研究人员树立的典范。

Olsen解释说:“这是团队科学力量的一个很好的例子,在该领域中,由于专业知识的协同作用,工作的总体影响大于各个部分的总和。” “在这种情况下,狄尔博士的杰出癌症生物学家团队将我们的结构和生化发现扩展到生物学环境中,这是可能将我们的工作转化为临床的关键一步。”

本文总结的研究内容仅由作者承担,并不一定代表美国国立卫生研究院的正式观点。

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