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复制基因组始于曲折 捏和一点点舞蹈

生物最基本的活动是将其基因组的一个副本变成两个副本,从而将一个细胞变成两个。该复制事件始于一组蛋白质-复制复合体(ORC)。而且,由于某些与ORC蛋白相关的癌症和发育疾病,结构生物学家需要了解该复合物的工作原理,以便他们了解其可能会出错的原因。冷泉港实验室(CSHL)教授和HHMI研究人员Leemor Joshua-Tor及其同事在eLife中以精美的细节发布了人类ORC的图像,显示了它在DNA周围组装时如何以戏剧性的方式改变形状。

科学家们认为,复合物的第一部分-ORC1-发现了应该开始复制的DNA片段,并在该点组装了ORC的其余部分(2-5个亚基)。尽管在酵母中,贯穿整个基因组的单个DNA 序列拼写为“起始”,但对于人类的30,000个起始位点却没有如此简单的路标。我们的开始信号是神秘的。约书亚·托(Joshua-Tor)说:

“当细胞必须复制时,首先要做的就是基因组必须复制。因此,ORC在这些所谓的“起始”位点上的定位实际上是必须发生的第一个事件。开始复制基因组在细菌中,通常有一个起始位点,因为它是一个小的基因组,但是在像人类这样的较大生物中,为了能够复制如此大的基因组,细胞要做的工作很多,许多起始站点。在哺乳动物系统中,有趣的是,我们实际上不了解起始站点的真正外观。”

更复杂的是,在更早的时候,当研究人员研究不同的生物时,他们发现了形状不同的ORC。但是约书亚·托(Joshua-Tor)和同事发现了这些形状变化的解释。ORC的各个部分以戏剧性的方式扭曲和twist缩,具体取决于它们当前正在做什么。酵母ORC大部分会冻结成一种稳定的形状,而果蝇ORC会冻结成另一种形状。CSHL的一名科学家Kin On认为,“酵母复合物非常稳定,非常坚硬。但是人类ORC的组装却非常动态。” 使用冷冻电子显微镜(cryo-EM),样品制备和计算机分析技术,该小组能够捕获许多不同形状的人类酶复合物,包括一个看起来像蝇ORC的酵母酶和另一个看起来像酵母ORC的酶。他们将一系列图像组合成一部影片,展示了各种各样的动作。他们甚至捕获了人类ORC跨越DNA分子的第一张快照,这是了解ORC如何完成其​​工作的关键。约书亚·托(Joshua-Tor)实验室的博士后研究员Matt Jaremko表示:“ ORC具有灵活性,可以帮助蛋白质与DNA相互作用。”

ORC是由CSHL总裁兼首席执行官布鲁斯·斯蒂尔曼(Bruce Stillman)于1992年在CSHL上发现的,Joshua-Tor的合作者对此进行了研究。

尽管对ORC有更好的了解可能会为癌症和发育综合症提供更好的治疗方法,但Joshua-Tor表示,还有另一个原因想了解我们对这些漂亮的细胞机器的了解:

“我们如何复制基因组是生命中最基本的过程,对吧?这就是生命的全部。因此,无论我们如何理解癌症和这种发展综合征,您都知道,了解自己并了解最基本的过程,是人类真正了解自己的努力的一部分,因此,它的用途不仅仅在于它,而是人类的一项基本努力,就是试图了解生活和我们自己,我认为这是一个很大的尝试这是我们这样做的一部分。至少是我这样做的很大一部分。”

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