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结核菌如何对抗生素产生快速耐药性

对于不经常繁殖的缓慢生长的微生物,导致结核病(TB)的病原体结核分枝杆菌一直困扰着研究人员,即它如何在几周到几个月的时间内如此迅速地产生对抗生素的耐药性。

现在,圣地亚哥州立大学的结核病研究人员已经发现了这个谜的关键线索:答案可能在于表观遗传领域,而不是大多数科学家集中精力进行的遗传领域。

他们的发现可能有助于推进新的诊断,治疗和疫苗目标。

表观遗传学是对基因表达中可遗传变化的研究,该变化不涉及基础DNA序列的相应变化,即表型发生变化,而基因型没有变化。通过称为DNA甲基化的过程,这仅影响DNA的物理结构,在该过程中,化学“帽”被添加到DNA分子中,从而阻止或促进某些基因的表达。

SDSU研究人员将他们发现的快速反应现象描述为“细胞间镶嵌甲基化”,这一过程使结核分枝杆菌多样化,形成了多个具有各自表型的亚群。尽管抗生素可以杀死许多这些突变亚群,但至少有一些确实可以存活并发展出耐药性。

SDSU公立学校结核病专家Faramarz Valafar说:“我们相信,这也解释了为什么某些患者的诊断测试不能预测治疗失败,以及为什么一些患者数月后又以更强的抵抗力重新出现这种疾病,”研究肺部疾病的遗传学和表观遗传学的健康专家。“这也是为什么许多“治愈”患者的肺部CT扫描显示病变可能具有细菌活性的原因。”

在全球范围内,结核病是十大死亡原因之一。根据世界卫生组织的数据,它在2019年杀死了140万人,每年约有1000万人患病。

通过与全球结核病研究人员的合作,Varafar的团队从印度,中国,菲律宾,南非以及欧洲的患者中收集了数百种细菌的耐药菌样本。

他们的研究于10月下旬发表在eLife上。瓦拉法尔(Varafar)和项目科学家塞缪尔·莫德林(Samuel Modlin)从2016年开始探索结核病细菌的表观遗传学,博士生Derek Conkle-Gutierrez于2018年加入他们的临床耐药性和持久性发病机理实验室。SDSU校友Modlin和Conkle-Gutierrez利用他们在SDSU获得的技能和知识来开展这项研究-数据和统计分析,编码技能和生物信息学知识。

康克尔-古铁雷斯说:“数十年来,我们已经知道细菌表观遗传学可以影响某些基因的表达,即使它们具有相同的基因型,也可以导致多种表型。”“我们在结核病细菌中发现了这种现象的证据。”

抗生素耐药性通常是由基因组突变引起的,但是这种细菌是在表观遗传域中利用其他机制实现快速适应的几种细菌之一。

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