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我们在生物学上彼此不同的新方法

在过去的20年中,从人类基因组测序到对开启和关闭基因的因素(即转录因子和它们所结合的DNA“增强子”序列)的日益了解,遗传学取得了长足的进步。波士顿儿童医院的最新研究介绍了人类遗传学的另一个未知领域。它发现了基因对外界化学信号反应能力的遗传变异。

该研究今天发表在《自然遗传学》上,重点研究了红细胞性状的遗传变异。但是波士顿儿童医院干细胞研究计划主任伦纳德·佐恩(Leonard Zon)认为,这些发现适用于体内的任何组织或器官。它们可能有助于解释为什么某些人或多或少易感疾病,为什么器官功能不同以及为什么某些人对的反应比其他人更大。

霍恩·休斯医学博士(Dana-Farber / Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)的会员佐恩说:“我们发现,人类遗传学可以从基因到基因来确定细胞是否会对外部信号做出反应。”研究所和哈佛干细胞研究所。“我们认为许多遗传条件是由于这种反应的缺陷引起的,即“信号病”。”

当DNA增强剂无法接收信号时

Zon和他的团队使用了最近发表的全基因组关联研究(GWAS)的数据。这些研究扫描了许多人的基因组,以发现与性状或疾病相关的遗传变异。在这种情况下,研究小组寻找了与七个红细胞性状(例如大小和血红蛋白浓度)相关的遗传变异。

事实证明,与这些性状相关的许多变异都映射到了一小部分基因增强子。这些增强子与两种类型的基因调节剂结合:调节形成哪种类型血细胞的主转录因子,和协调对细胞外信号响应的信号转导因子。

当Zon和同事在实验室中观察血细胞祖细胞时,他们发现许多变体改变了信号转录因子与之结合的增强子的DNA序列。他们表明,这阻止了因子与增强子的结合。丢失的信号阻止了相邻基因的开启,而这些基因通常会响应驱动红细胞成熟的提示而开启。

该研究的第一作者,哈佛大学干细胞系的艾维克·乔杜里(Avik Choudhuri)博士说:“此密码中的突变使DNA失去了信号传导因子,因为它没有结合位点。”和再生生物学(HSCRB)。“这使得重要的血液基因周期性地对信号无反应。这种异常反应,尤其是在压力下,随着时间的推移会引起组织损伤和疾病。”

更好地了解人的特质

GWAS研究已将许多特征定位于DNA增强子序列的变异。但是,没有人表明由于信号无法通过而可以改变特质。

宗恩说:“这以前是未知的。” “如果我们想更好地理解人类变异,我们必须在每个组织的基因组中找到那些从细胞外接收转录信号的区域。人们在单个基因中可以发生多少信号方面存在差异。”

该研究严重依赖于全基因组数据的计算分析。共同第一作者Brian Abraham博士说:“观察这种模式-与特征相关的变体,特别是影响DNA着陆点以传递转录因子-要求我们整合来自多种生物系统的许多数据集和数据类型,”怀特海生物医学研究所,现在在圣裘德儿童医院。

新的治疗目标?

展望未来,Zon相信该团队的工作将开辟新的治疗机会。他设想对特定基因,其增强子以及信号化学物质结合的增强子上的位点进行计算分析。这种分析可以预测给定细胞类型最有可能“听到”哪些信号,从而指导药物的选择。Zon于2018年共同创建的公司CAMP4 Therapeutics致力于通过这种映射进行药物发现。

Zon推测:“您只需要看一下DNA编码,就能知道要服用什么药物。” “如果突变关闭了一个信号结合位点,您也许可以通过发送不同的信号来挽救该疾病。”

Zon说,或者,科学家们可以设计改变增强子DNA本身的疗法,使其可以接收传入的信号,或者设计独立于信号传导途径而开启增强子的疗法。

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