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帕金森氏症的疾病风险和严重程度与细胞回收中心的渠道有关

已经发现许多遗传突变与人患帕金森氏病的风险有关。但是对于大多数这些变体,它们起作用的机制仍不清楚。现在,由宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的一个团队领导的一项在Nature上的新研究揭示了两种不同的变体如何在人体内表现出来,这两种变体在罹患帕金森氏症的人中增加疾病风险并导致更严重的疾病,而另一种减少风险。

由艺术与科学学院生物系教授任德建领导的这项研究表明,这种变异增加了疾病的风险,大约17%的人拥有这种变异,导致细胞内离子通道功能的降低。细胞器称为溶酶体,也称为细胞废物清除和回收中心。同时,将帕金森氏症的疾病风险降低约20%,并在7%的总人口中存在的另一种变异,可以增强同一离子通道的活性。

Ren说:“我们从基础生物学开始,希望了解如何控制这些溶酶体通道。” “但是在这里,我们发现了与帕金森氏病的这种明显联系。看到你可以改变离子通道基因,从而改变帕金森氏症发展的可能性(增加和减少),这是非常新颖的。”

研究人员指出,该通道似乎在帕金森氏症中起着至关重要的作用,这也使其成为可能减缓疾病进展的药物的诱人潜在靶标。

自1930年代以来,科学家已经了解到,细胞使用嵌入细胞膜中的精心调节的离子通道来控制其生理学的关键方面,例如穿梭神经元之间以及从神经元到肌肉的电脉冲。

但是直到近十年,研究人员才开始意识到具有内膜和溶酶体等膜的细胞内的细胞器也依靠离子通道进行通讯。

任说,“原因之一是很难看它们,因为细胞器很小。” 在过去的几年中,他的实验室克服了这一技术难题,开始研究这些膜通道并测量穿过它们的离子流。

这些离子穿过通道蛋白,这些通道蛋白会响应特定因素而打开和关闭。大约五年前,Ren的研究小组鉴定出一种膜蛋白TMEM175,该蛋白形成通道,允许钾离子进出。

大约在同一时间,其他进行全基因组关联研究的团队发现TMEM175的两个变异影响了帕金森氏症的疾病风险,将其升高或降低。

任说:“一种变化与将帕金森氏症普及到普通人群中的可能性增加了20-25%有关。” “而且,如果只看那些被诊断出患有帕金森氏症的人,这种变异的频率甚至更高。”

由于这种联系而引起的兴趣,Ren与宾夕法尼亚大学医师科学家Alice Chen-Plotkin展开了合作,后者与患有帕金森氏症的患者一起工作。在来自帕金森氏病患者的数据中,她和同事发现,在携带任正研究的TMEM175基因变异之一的那些患者中,运动和认知障碍的进展更快。

为了弄清楚这种变异在细胞中的实际作用,Ren的实验室对溶酶体视而不见。孤立地,他们发现流过TMEM175的钾电流被生长因子激活,这些因子对人体中营养物质的存在产生响应,例如胰岛素。他们证实,TMEM175似乎是小鼠溶酶体中唯一的活性钾通道。

任说:“当你饿了一个细胞时,这种蛋白质就不再起作用了。” “这令我们感到兴奋,因为这告诉我们这是一种主要的机制,细胞器可以使用该机制来接收来自细胞外部的通讯,甚至可以将通讯发回去。”

他们发现一种叫做AKT的激酶(通常被认为可以通过在其作用的任何蛋白质上添加一个称为磷酸基团的小分子来实现其末端)与TMEM175结合以打开蛋白质通道。但是AKT在不引入磷酸基的情况下将其打开。任说:“教科书对激酶的定义是它使蛋白质磷酸化。” “发现这种激酶不这样做就会起作用,这非常令人惊讶。”

接下来,他们转向经过基因工程改造的小鼠,以携带与人类相同的变异,以观察遗传变化如何影响动物的离子通道活性。具有增加疾病风险的突变的小鼠的钾电流仅为正常小鼠的钾电流的约50%,并且在没有生长因子的情况下该钾电流被熄灭。相比之下,具有降低疾病风险的突变的小鼠中的离子通道在没有生长因子的情况下可以持续运行数小时,甚至比正常小鼠中的离子通道更长。

任说:“这告诉你这种突变在某种程度上帮助小鼠抵抗了营养耗竭的影响。”

为了测量对神经元的作用,他们观察到细胞培养中突变与更严重的帕金森氏症相关的神经元更容易受到毒素和营养物质消耗的损害。Ren说:“如果在人类神经元中也是如此,这意味着17%的人口携带一种变异,使它们的神经元在受到压力时会受到更大的损害。”

研究人员与宾夕法尼亚大学的研究员Kelvin Luk合作,研究了细胞培养中神经元中错误折叠的蛋白质水平。任说,在人类中被称为路易体,是帕金森氏症的特征,当TMEM175功能下降时,这些包裹体在神经元内“显着增加”。这可能是由于溶酶体功能受损,通常有助于消化和回收细胞产生的废物。

而且,与人类帕金森氏症相关的是,缺乏TMEM175的小鼠丧失了一部分产生神经递质多巴胺的神经元,并且在协调测试中的表现比正常小鼠差。

连同人类的发现,研究人员认为他们的工作为帕金森氏病的病理学做出了重要贡献。Ren的研究小组希望继续前进,以更深入地研究调节该离子通道的机制。他们的研究不仅可以揭示帕金森氏症所涉及的分子损伤,还可以揭示其他神经退行性疾病,特别是与溶酶体有关的疾病,其中包括许多罕见但非常严重的疾病。

他们还想知道,由于这种易感性变异是由许多人携带的,因此它是否还会影响其他基因突变如何导致某人患上帕金森氏症的可能性。

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