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研究人员发现氨基葡萄糖在大脑中的基本作用

肯塔基大学的研究人员使用新颖的成像方法研究大脑的新陈代谢,从而确定了大脑中必需糖的储存库。糖原充当糖葡萄糖的储存库。肯塔基大学医学院马基癌症中心神经科学助理教授拉蒙·孙博士实验室,分子和细胞生物化学教授,拉福拉癫痫治疗主任马修·根特里(Matthew Gentry)博士肯塔基大学医学院的研究计划发现,葡萄糖(一种用于细胞能量产生的糖)并不是大脑糖原中所含的唯一糖。脑糖原还含有另一种称为葡糖胺的糖。完整的研究最近发表在《细胞代谢》杂志上。

某些形式的葡糖胺,例如硫酸葡糖胺和盐酸葡糖胺,是用于改善关节运动的常见补充剂。然而,在细胞内,葡糖胺是在称为糖基化的过程中附着于蛋白质的复杂碳水化合物链所需的必需糖。这些糖链修饰蛋白质,而糖修饰对于无数蛋白质的适当功能至关重要。

发现氨基葡萄糖是大脑糖原的主要组成部分,这为了解由异常的糖原样细胞聚集体(称为聚葡聚糖体(PGB))引起的神经系统疾病提供了重要见识。Lafora疾病是由PGB引起的罕见的遗传性儿童痴呆症,这项研究表明Lafora疾病PGB螯合葡萄糖胺,导致许多细胞扰动。随着年龄的增长,PGB也会在大脑中蓄积,而在患有其他形式的痴呆症的人中也会蓄积PGB。因此,发现糖原也是葡糖胺的存储缓存的发现对于理解与衰老相关的神经学改变具有广泛的意义。

研究人员使用生化方法确定了小鼠肌肉,肝脏和大脑中糖原的糖成分。与仅含有1%葡萄糖胺的肌肉糖原和少于1%葡萄糖胺的肝糖原不同,脑糖原包含25%的葡萄糖胺。“大脑糖原由25%的葡萄糖胺组成的发现令人震惊,” Sun说。

在做出这一令人惊讶的发现后,他们随后鉴定了负责将葡糖胺掺入糖原并从糖原释放葡糖胺的酶。同样,发现是出乎意料的,因为这些酶与用于将葡萄糖掺入糖原和从糖原释放葡萄糖的酶相同。

为了了解他们的发现对Lafora疾病和PGB引起的神经系统问题的影响,研究人员使用了他们新开发的技术,称为基质辅助激光解吸/电离行波离子迁移率高分辨率质谱(MALDI TW IMS)进行测量并可视化大脑不同区域的糖原含量。他们还使用这种技术来量化大脑多个区域中蛋白质上糖装饰的特定模式的变化。

该团队使用MALDI TW IMS分析了健康小鼠和两种不同的糖原贮积病小鼠模型的大脑:一种Lafora病模型和一种III型葡萄糖贮积病(GSD)模型。Sun评论说:“这项新技术使我们能够高精度地量化这些糖的数量,同时还能保持大脑内部关于糖的位置的空间分布。至关重要的是,大脑必须在正确的位置正确地放置糖大脑。”

这些研究表明,如果没有适当调节脑糖原代谢的能力,不仅会形成PGB,从而扰乱细胞的新陈代谢,而且蛋白质的糖修饰也会改变。令人兴奋的是,他们可以通过向Lafora病小鼠的大脑中注射抗体-酶融合物(VAL-0417)来恢复蛋白糖的修饰,从而降解PGB。他们的发现表明,异常糖原存储与大脑中蛋白质功能缺陷之间存在直接联系。他们的发现对许多其他GSD和先天性糖基化疾病有影响,这些疾病会导致严重的神经系统症状,包括癫痫和痴呆。

“多种神经系统疾病在这些代谢途径中受阻。我确信这些途径在其他以神经为中心的疾病中也将很重要。脑糖原由葡萄糖和葡萄糖胺组成,大脑代谢必须平衡两者才能保持健康”。

Gentry和Sun实验室与英国医学院的其他几位合作,包括Drs。分子和细胞生物化学教授Craig Vander Kooi,分子和细胞生物化学教授Charles Waechter,生理学助理教授Lance Johnson,毒理学和癌症生物学助理教授Christine Brainson。他们还与印第安纳大学医学院的研究人员合作,包括Drs。Anna A. DePaoli-Roach,生物化学和分子生物学教授,Peter J. Roach,生物化学和分子生物学教授,Thomas D. Hurley,生物化学和分子生物学教授。圣母大学化学与生物化学教授理查德·泰勒(Richard Taylor),南卡罗来纳州医科大学细胞与分子药理学和实验治疗学教授理查德·德雷克(Richard Drake)也为这项工作做出了贡献。

“这种跨学科的合作研究是在英国进行的,这得益于医学院院长罗伯特·迪帕拉(Robert DiPaola),马克·埃弗斯(Mark Evers)博士,研究副总裁丽莎·卡西斯(Lisa Cassis)博士等的强大领导,”孙说。

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