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研究阐明了双相情感障碍的神经元特异性DNA甲基化变化和特征

日本熊本大学的一项研究合作揭示了双相情感障碍 (BD) 患者额叶中基因转录调控区的 DNA 甲基化状态。DNA甲基化状态改变的区域在据报道与BD遗传相关的基因组区域中显着富集。这些发现有望促进对 BD 发病机制的理解和针对表观遗传病的治疗药物的开发。

BD 是一种精神障碍,影响约 1% 的人口,需要长期治疗。流行病学研究表明,该病的发生与遗传和环境因素的复杂相互作用有关。基因组的表观遗传变化,特别是通过 DNA 甲基化抑制基因表达,被认为与包括精神障碍在内的各种疾病的发病机制密切相关。

先前的研究使用外周血和唾液样本分析 DNA 甲基化,以识别 DNA 甲基化改变的基因并将其用作生物标志物。由于精神障碍是神经系统疾病,因此使用脑组织进行研究尤为重要。然而,除了样本稀少外,脑组织是神经元和神经胶质细胞等多种细胞类型的混合物,受组织中所含细胞类型比例差异的影响,使得准确分析变得困难。

研究人员使用神经元核标记将 34 名 BD 患者和 35 名健康受试者的额叶样本分成神经元和非神经元细胞核。然后使用从这些样本中提取的基因组 DNA 来检查基因转录调控区域的 DNA 甲基化状态,使用阵列方法。他们发现,与健康受试者相比,BD 患者的神经元和非神经元中的许多基因都被低甲基化。另一方面,发现对精神和神经功能重要的基因在神经元中被高甲基化。为了研究情绪稳定剂(用于治疗 BD 的药物)的影响,研究人员在情绪稳定剂(锂、丙戊酸盐和卡马西平)存在的情况下,在有效血液浓度范围内培养了人类神经母细胞瘤细胞,并测量了 DNA 甲基化状态。他们发现 BD 患者中大约 30% 的 DNA 甲基化状态改变的区域与情绪稳定剂诱导的 DNA 甲基化变化重叠。

大多数 DNA 甲基化变化与死后大脑中的变化方向相反,研究人员认为这反映了治疗的效果。他们还测量了 10 个与 DNA 甲基化变化相关的基因的表达水平,发现 DNMT3B 基因(一种 DNA 甲基转移酶)在 BD 患者中升高,表明它可能与神经元特异性 DNA 甲基化变化有关。

最后,研究人员将全基因组关联研究 (GWAS) 中确定的与精神障碍相关的基因组区域与具有改变的 DNA 甲基化状态的区域进行了比较。在 GWAS 报告的 BD 基因组区域中观察到显着积累,而在抑郁症和精神分裂症报告的基因组区域中未观察到积累。

神经元特异性 DNA 甲基化变化和特征的阐明有望极大地促进我们对双相情感障碍发病机制的理解。我们还希望这将有助于开发针对表观遗传病的治疗药物。”

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