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研究揭示高脂肪饮食如何导致肠癌和结肠癌

几十年来,医生和营养师一直敦促人们限制高脂肪食物的摄入量,理由是这与不良的健康结果和美国的一些主要死亡原因(如糖尿病、心脏病和癌症)有关。根据疾病控制和预防中心的说法,富含饱和脂肪的饮食成分如红肉被认为是结肠癌的危险因素。饮食被认为会强烈影响结直肠癌的风险,改变饮食习惯可能会减少多达 70% 的癌症负担。

其他已知的流行病学风险因素是家族史、炎症性肠病、吸烟和 2 型糖尿病。

但在所有增加结肠癌风险的风险因素中,饮食是最容易控制的一种环境和生活方式因素——只需改变人们的行为和饮食习惯——如果我们知道确切的联系的话。

有流行病学证据表明肥胖与肿瘤风险增加之间存在密切联系。在肠道中,干细胞可能是癌症的起源细胞。那么,这种联系是什么?好吧,饮食是导致肥胖和结直肠癌循环的因素。”

现在,由 Mana 和她的团队领导的一项新的 ASU 研究比以往任何时候都更详细地展示了高脂肪饮食如何引发导致肠癌和结肠癌的分子级联事件。该研究发表在《细胞报告》杂志上。

当食物被分解并通过肠道时,它们会与位于肠道内表面的肠道干细胞 (ISC) 相互作用。这些 ISC 位于肠道的一系列规则折叠的山谷中,称为隐窝。

ISCs 被认为是在适应高脂肪饮食和增加癌症风险时协调肠道肿瘤形成的途径。在 ISC 内是高脂肪传感器分子,可以感知细胞中的高脂肪饮食水平并对其做出反应。

“我们正在追踪干细胞适应高脂肪饮食可能需要的机制——这就是我们遇到 PPAR 的地方,”Mana 说。这些过氧化物酶体增殖物激活受体(或 PPARs)触发了一个增加癌症风险的细胞程序,但确切的机制尚不清楚,因为有多种类型的 PPARs,并且梳理它们的作用很复杂。

“有一个包含 3 个 PPAR 的家族,名为 delta、alpha 和 gamma。起初,我认为只涉及 PPAR delta,但为了查看该基因是否真的对表型负责,您必须将其移除。”

Mana 的团队能够使用控制它们在细胞中的活动的小鼠模型来探索和揭示个体 PPAR delta 和 alpha 的作用。在她的团队的研究中,给小鼠长期高脂肪或正常饮食,并仔细监测每个 PPAR 的活动,以研究对癌症风险的影响。

在他们的基因敲除研究中,他们首先移除了 PPAR delta 基因。

“但是当我们从肠道中取出它时,我们仍然观察到了表型。所以,我们想知道是否可能有另一个 PPAR 正在补偿,这就是我们考虑 PPAR α 的地方。这两种(PPAR delta 和 PPAR alpha)似乎都是必需的干细胞内的这种高脂肪饮食表型。”

这让 Mana 感到沮丧,因为她马上就知道开发一种潜在的治疗方法来抵消 PPAR 只是一项艰巨的任务。

“当您从治疗上考虑这一点时,如果您在饮食中加入大量脂肪并希望降低患结肠癌的风险,那么针对两个不同的因素比只针对一个因素更具挑战性。”

通过他们的研究,并使用新的行业工具,他们能够慢慢梳理出细节——直到对来自小肠和结肠不同区域的单个细胞进行分子测序,质谱来测量不同代谢物的数量,以及燃料源的放射性同位素标记来测量碳流量。

他们的第一个重要线索来自代谢分析。在他们分离的 ISC 隐窝细胞中发现的高脂肪饮食增加了脂肪的代谢,同时减少了糖的分解。

“因此,我们更深入地研究了这两个因子 (PPAR) 可能针对的目标,这就是线粒体蛋白 Cpt1a,”Mana 说。“这是将长链脂肪酸 (LCFA) 导入线粒体以供使用所必需的。LCFA 是高脂肪饮食的一部分。”

当他们对 Cpt1a 进行小鼠敲除研究时,他们发现它们可以阻止肿瘤的形成。Cpt1a 的缺失阻止了隐窝中 ISC 的扩张和增殖。

“如果你去除 Cpt1a,你就可以避免肠道干细胞中的这种高脂肪饮食表型,”Mana 说。“因此,此时您降低了肿瘤发生的风险。”

新模式出现

根据他们的数据,Mana 的团队可以追踪癌症的发展,从饮食一直到肿瘤形成。

首先,脂肪被分解为游离脂肪酸。然后游离脂肪酸会刺激 PPAR 等传感器,并开启可以分解脂肪酸的基因。

接下来,多余的游离脂肪酸被输送到线粒体,线粒体可以通过氧化将它们燃烧掉,以产生更多能量来喂养干细胞,干细胞增殖、生长和再生肠道组织。但是,当 ISC 数量扩大时,发生突变的可能性更大——仅来自随机突变和细胞的绝对数量——导致结肠癌。

“这个想法是,这个更大的细胞池保留在肠道中并积累突变,这意味着它们可能是导致转化和肿瘤发生的突变细胞的来源,”Mana 说。“我们确实认为,当存在可以扩大您的干细胞库的条件时,这很有可能。”

Mana 的小组还发现,与对照条件相比,通过加速肿瘤发生,在该模型中喂食高脂肪饮食显着加速了死亡率。

“你可以通过饮食获得的这些脂肪的水平可能会以一种相当直接的方式影响你的干细胞,”马纳说。“我认为我们在研究中发现的令人惊讶的事情之一是脂肪酸可以产生如此直接的影响。但是你可以去除这些 PPAR,你可以去除 CPT1a,并且肠道很好。”

新希望

有了这项研究的新证据,希望有一天能够将他们的工作应用于人类结肠癌。

“迄今为止,这些研究都在这些小鼠模型中进行,”Mana 说。“我们开始的一个想法是了解可能在自然或药理学背景下出现的肿瘤的代谢依赖性,然后将这些代谢程序靶向损害肿瘤而非正常组织。我们在高脂肪方面取得了进展饮食模式。不过,最终目标是消除或预防人类的结直肠癌。”

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