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泵基因在早期大脑形成中的惊人作用

在多小脑回中,大脑皮层有许多不规则的小褶皱(脑回)和其层的混乱。许多受影响的儿童有严重的发育迟缓、智力障碍和癫痫,许多需要使用轮椅。几个不同基因的突变会导致这种“大脑过度折叠”的情况。

理查德·史密斯博士在研究四名患有多小脑回的患者时,发现了一个基因突变,导致他进行了双重检查。他的好奇心驱使他研究这种名为 ATP1A3 的基因在发育中的大脑中的作用。

“ATP1A3 对许多细胞生物学过程至关重要,”波士顿儿童医院遗传学和基因组学部的研究员史密斯说。“这是我们大脑中最重要的基因之一。”

生物电与大脑发育

ATP1A3 编码一种蛋白质,构成细胞泵的一部分。它使钠离子和钾离子穿过细胞膜,使我们的细胞在两侧保持不同浓度的带电离子,类似于电池。这种差异使电流能够流入或流出细胞,从而驱动神经元和其他基本细胞功能中的动作电位。

“对我来说,了解这些泵蛋白和离子流如何对大脑发育的核心机制做出贡献是非常令人信服的,”受过培训的电生理学家史密斯说。“通过研究这四名患者,我们获得了很多很好的生物学见解。”

ATP1A3 的时空“图谱”

ATP1A3在典型发育中的大脑中何时何地开启?为了回答这个问题,史密斯与高级研究员克里斯托弗沃尔什,医学博士,博士。和其他多个地点的同事,从几个医院组织库和 NIH NeuroBiobank 获得了捐赠的人体组织。研究人员分析了早期大脑发育的两次样本:大约在妊娠 20 周时,胎儿皮质最初是光滑的,开始折叠,婴儿出生后不久。

他们与哈佛医学院的 Marta Florio 博士合作使用单细胞 RNA 测序 (DropSeq),在产前皮层的 11 个区域的约 125,000 个个体神经元中寻找 ATP1A3 的表达(开启)。他们还分析了来自婴儿的大约 52,000 个神经元,对皮层的四个区域进行了采样。

总体而言,ATP1A3 表达水平在两个时间点的前额叶皮层中最高,在皮层中最活跃、最频繁发射的神经元中最高。在胎儿皮质中,亚板中 ATP1A3 的表达特别高,这一层在发育后期消失。亚板中的电活动被认为是驱动突触形成、神经元迁移和其他大脑发育过程的信号传递中心。

“在婴儿中,我们发现中间神经元中基因的表达增加,这是抑制性的,”史密斯说。“我们认为 ATP1A3 突变可能会破坏大脑中兴奋和抑制的平衡,这可能导致其他 ATP1A3 相关疾病的癫痫。”

其他 ATP1A3 相关疾病的教训?

这项发表在PNAS 上的工作强调了对罕见疾病的研究如何产生生物学的基本见解——在这种情况下,大脑如何发展其轮廓和组织模式。它为未来研究 ATP1A3 突变如何导致大脑异常形成提供了一张图。

“当我们第一次将其作为预印本发表时,我们有很多人与具有重叠表型的患者联系,因此更好地了解这种疾病是非常令人兴奋的,”史密斯说。

这些发现也可能有助于科学家了解其他已知的 ATP1A3 相关疾病。虽然多小脑回患者有严重的突变导致基因功能丧失,但较轻微的突变会导致一系列迟发的神经系统疾病,包括儿童交替性偏瘫,这会导致暂时性瘫痪;一种称为快速发作性肌张力障碍帕金森综合征的运动障碍;和儿童期精神分裂症。这些迟发的疾病可能更适合治疗干预。

“多小脑回处于严重程度的极端,但我们认为该范围“中间”的 ATP1A3 相关疾病可能具有早期致病根源,可以在它们变得更严重之前进行治疗,”史密斯说。

他补充说,如果新生儿 DNA 测序变得普遍,它可以为在临床表现之前治疗 ATP1A3 相关疾病提供机会之窗。

至于多小脑回,“结构畸形更难逆转,但婴儿的大脑具有惊人的可塑性,并且能够重组,”史密斯说。“因此,如果你能从最早的时候减少癫痫相关的损害,你或许能够提高生活质量。”

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