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Omega3s可能是解锁血脑屏障的关键

将 omega-3 脂肪酸运送到大脑中的分子的壮观图像可能为将神经治疗药物输送到大脑打开了一扇门。“我们已经成功获得了转运蛋白的三维结构,为 omega-3s 进入大脑提供了一个途径。在这个结构中,我们可以看到 omega-3s 如何与转运蛋白结合。这些信息可能允许设计模仿 omega-3s 以劫持该系统并进入大脑的药物,”第一作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院曼西亚实验室西蒙斯学会研究员罗斯玛丽·J·卡特博士说.

该研究于 6 月 16 日在线发表在《自然》杂志上。

治疗神经系统疾病的一个主要挑战是让药物穿过血脑屏障- 一层紧密堆积的细胞,排列在大脑的血管中,并积极阻止毒素、病原体和一些营养物质进入大脑。不幸的是,该层还阻止了许多有希望治疗神经系统疾病的药物。

omega-3 等必需营养素需要专用转运蛋白的帮助,这些转运蛋白可以专门识别它们并让它们穿过这一屏障。“运输者就像俱乐部的保镖,只让有邀请或后台的分子进来,”卡特说。

让omega-3s进入的转运蛋白或保镖被称为MFSD2A,是Cater研究的重点。“了解 MFSD2A 是什么样子以及它如何将 omega-3s 拉过血脑屏障,可能会为我们提供设计药物所需的信息,这些药物可以欺骗这个保镖并获得进入通行证。”

为了可视化 MFSD2A,Cater 使用了一种称为单粒子低温电子显微镜的技术。

“这项技术的美妙之处在于,我们能够看到转运体的形状,其细节精确到十亿分之一米,”该研究的共同负责人、生理学副教授 Filippo Mancia 博士说。和细胞生物物理学在哥伦比亚大学 Vagelos 内外科医学院和膜蛋白的结构和功能方面的专家。“这些信息对于了解转运蛋白如何在分子水平上发挥作用至关重要。”

对于冷冻电镜分析,蛋白质分子在电子显微镜下悬浮在薄冰层中。强大的相机从无数角度拍摄数百万张蛋白质照片,然后将这些照片拼凑在一起以构建 3D 地图。

研究人员可以在这张图中建立蛋白质的 3D 模型,将每个原子放在适当的位置。“这让我想起了拼图游戏,”曼西亚解释道。近年来,这项技术在生物分子可视化方面变得非常强大,部分归功于哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院生物化学和分子生物物理学教授约阿希姆弗兰克博士,他于 2017 年获得了诺贝尔奖。他在开发冷冻电子显微镜数据分析算法方面的作用。

“我们的结构表明 MFSD2A 具有碗状形状,并且 omega-3s 结合到这个碗的特定一侧,”Cater 解释说。“碗是倒置的,面向细胞内部,但这只是蛋白质的单个 3D 快照,在现实生活中必须移动以运输omega-3。要准确了解它是如何工作的,我们需要多个不同的快照,或者更好的是,一部运动中的运输车的电影。”

为了了解这些运动可能是什么样子,该研究的第二位联合负责人、威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学助理教授 George Khelashvili 博士使用蛋白质的 3D 模型作为运行的起点计算模拟揭示了转运蛋白如何移动并调整其形状以将 omega-3s 释放到大脑中。该研究的第三位联合负责人、新加坡杜克-新加坡国立大学医学院教授、MFSD2A 生物学先驱 David Silver 博士与他的团队一起测试并确认了从结构和计算模拟得出的假设MFSD2A 如何工作以查明蛋白质中重要的特定部分。

该团队还包括来自纽约结构生物学中心、芝加哥大学和亚利桑那大学的研究人员,他们都利用他们的特殊技能使这个项目成为可能。

该团队现在正在研究转运蛋白如何首先从血液中识别出 omega-3。“但我们的研究已经让我们深入了解 MFSD2A 如何将 omega-3s 输送到大脑,我们真的很高兴看到我们的结果会导致什么,”Cater 说。

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