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研究人员发现可以解释阿尔茨海默病如何在人脑中传播的新线索

凯斯西储大学研究朊病毒(导致致命的不治之症的错误折叠蛋白质)的研究人员首次确定了人类朊病毒的表面特征,这些特征负责它们在大脑中的复制。该研究的最终目标是帮助设计一种策略来阻止人类的朊病毒疾病,并最终转化为治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的新方法。

科学家们尚未发现阿尔茨海默病的确切原因,但在很大程度上同意蛋白质问题在其出现和发展中发挥作用。阿尔茨海默病在美国折磨着超过 600 万人,阿尔茨海默病协会估计他们今年的护理费用将达到 3550 亿美元。

研究是在凯斯西储大学医学院病理学系 Safar 实验室和蛋白质组学和生物信息学中心以及凯斯西储大学纽约布鲁克海文实验室同步加速器生物科学中心完成的。凯斯西储医学院病理学、神经病学和神经科学教授 Jiri Safar 领导这项工作。这份名为“结构不同的外部域驱动主要人类朊病毒复制”的报告发表在 6 月 17 日的PLOS Pathogens 上。

朊病毒最初是在 1980 年代后期被发现的,它是一种含有蛋白质的生物制剂,可以在没有核酸的情况下在活细胞中自我复制。医学传播的人类朊病毒疾病以及牛海绵状脑病(BSE,“疯牛病”)朊病毒的动物传播对公共卫生的影响极大地加速了自我复制蛋白质新科学概念的发展。

人类朊病毒可以与大脑中相邻的正常蛋白质结合,并产生微小的孔洞。本质上,它们将大脑变成海绵状结构并导致痴呆和死亡。这些发现引发了关于类似朊病毒的机制是否可能与人类其他神经退行性疾病的起源和传播有关的科学争论。

“可以想象,人类朊病毒疾病是最异质性的神经退行性疾病,越来越多的研究表明它们是由不同的人类朊病毒菌株引起的,”萨法尔说。“然而,人类朊病毒的结构研究落后于啮齿动物实验室朊病毒的最新进展,部分原因是它们复杂的分子特征和研究疾病所必需的令人望而却步的生物安全要求,这些疾病总是致命的并且没有治疗方法。”

研究人员开发了一种新的三步法来研究人类朊病毒:

人脑源性朊病毒首先暴露于高强度同步加速器 X 射线束。那束光产生了羟基自由基物种,通过短暂的光爆发,选择性地逐渐改变朊病毒的表面化学成分。这种光源的独特属性包括其巨大的强度;它可以比从太阳到地球的光亮数百万倍。

用抗朊病毒抗体监测朊病毒对短脉冲光的快速化学修饰。抗体可识别朊病毒表面特征,质谱法可识别朊病毒特异性、基于菌株的差异的确切位点,从而提供对朊病毒缺陷的更精确描述。

然后让发光的朊病毒在试管中复制。随着同步加速器修改它们,它们的复制活动逐渐丧失,这有助于确定负责朊病毒在大脑中复制和传播的关键结构元素。

“这项工作是确定结构重要性位点的关键第一步,这些位点反映了不同诊断和攻击性朊病毒之间的差异,”医学院研究副院长兼该工作的联合调查员马克·钱斯说。“因此,我们现在可以设想设计小分子以结合这些成核和复制位点,并阻止患者人类朊病毒疾病的进展。”

Chance 说,这种结构方法还提供了一个模板,用于如何识别其他疾病(如阿尔茨海默氏症)中错误折叠蛋白质的结构重要位点,这涉及蛋白质以与朊病毒类似的方式从细胞传播到细胞。

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