携手健康网携手健康网

一种名为STING的蛋白质如何攻击入侵我们的病毒和癌细胞

分子世界充满了惊喜,没有什么比那些驱动病毒感染和癌症预防活动的极小蛋白质中出现的惊喜更令人惊叹的了。在加拿大,分子生物学家发现,强烈影响抗病毒和抗肿瘤免疫反应的单一蛋白质的活性受氨基酸半胱氨酸调节。

但是,一项涉及氨基酸化学的神秘发现乍一看可能会令人脸红,但结果却是一项具有及时意义的发现。由蒙特利尔大学中心医院的科学家领导的一个团队,以复杂的新细节阐明了新出现的癌症是如何被阻止的信号活动。同样重要的是——尤其是在全球大流行期间——这一发现为更大的拼图中的一个关键部分提供了新的线索,即免疫力量如何被警告攻击病毒渗透者。

科学家们解开了关于一系列关键先天免疫系统活动的大自然奥秘,打开了一扇了解生物途径的新窗口,该途径可以帮助开发新的癌症免疫疗法。这些科学家表示,随着研究人员开始关注先天免疫反应的关键第一步,在不久的将来,同样的新途径可能会影响疫苗的开发。

新的研究集中在所谓的衔接蛋白上,一种正式名称为 STING 的分子,代表干扰素基因的刺激物。STING 进入先天免疫反应的早期阶段,半胱氨酸是一种氨基酸,可调节 STING 的构象和活性。

但加拿大团队发现,特定的半胱氨酸残基限制了 STING 的全面抗病毒和抗肿瘤作用。研究人员呼吁开发可以绕过残留物的新型治疗干预措施,从而实现 STING 的全部生物学影响。

Center Hospitalier 研究还涉及蒙特利尔大学生物化学和分子医学系的分子生物学家,他们为探索 STING 做出了贡献。但是,尽管 STING 似乎是一种不起眼的蛋白质,但这项新研究已将其从分子阴影中带出并成为焦点。科学家们说,它在病毒感染性疾病中的作用至关重要。一旦检测到病毒感染,STING 就会发动攻击。

Natalia Zamorano Cuervo 博士及其同事在提到蛋白质、环状 GMP-AMP 合酶或 cGAS 时写道:“接头蛋白 STING 受到 cGAS 酶检测到的细胞溶质病毒 DNA 的刺激。” 它是第一波先天免疫系统反应中的信号分子级联中的一个。

每当一个病毒,如疱疹病毒的DNA病毒引起的感染,其DNA通过CGAS,的外源核酸的传感器识别。这反过来又催化了一系列快速的生物事件——其中包括激活 STING。“然后 STING 激活导致编码 I 型干扰素的基因表达,作为抗病毒反应的一部分。STING 激活还在抗肿瘤免疫中发挥作用,使 STING 成为重要的治疗靶点,”Zamorano Cuervo 和她的团队在《科学信号》杂志上写道。

STING 在针对居住在细胞内的病原体(即病毒)的先天免疫反应中最为重要。细胞质中的病毒 DNA 会激活 cGAS,从而产生激活 STING 的分子。STING 激活在早期抗病毒反应中触发 I 型干扰素的基因。这种基本情况——cGAS 到 STING 到 I 型干扰素——无论攻击者是病毒还是肿瘤细胞都会发生。在病毒感染中,STING 诱导 I 型干扰素的产生会刺激免疫反应,从而促进病毒清除。

除了 DNA 病毒外,cGAS 还与来自各种其他入侵者(包括细菌)的双链 DNA 结合。虽然 cGAS 是与外源 DNA 结合的大师,但有证据表明它也参与限制 RNA 病毒感染。cGAS-STING 研究领域是世界范围内一个活跃的研究领域。但科学家们强调,关于 cGAS-STING 信号轴的许多问题仍未得到解答,这是一个尚未探索的前沿领域。

蒙特利尔的科学家依靠质谱和结构分析来鉴定在 STING 激活过程中经历可逆氧化的半胱氨酸残基。一个特定的残基被细胞质环境中的其他氧化剂氧化,或者作为 STING 激活剂的分子被氧化,导致 STING 稳健性的丧失。无论两者中的哪一个是原因,团队都将损失确定为关键限制。认识到 STING 活性可能会受到限制,Zamorano Cuervo 及其合作者表示,设计靶向疗法可以克服该限制并调节 STING 在病毒感染和癌症中的活性。

“通过高分辨率蛋白质组学确定半胱氨酸氧化位点揭示了氧化还原依赖性抑制人类 STING 的机制,”Zamorano Cuervo 和她的团队总结道。

由于氧化还原状态的变化而发生的稳健性损失并不是 STING 所独有的——科学家们之前已经看到过。例如,氧化还原状态的变化发生在各种细胞过程中,包括病毒感染。

Zamorano Cuervo 写道:“尽管活性氧(ROS)数量的长期增加可能与氧化损伤有关,但 ROS 丰度的局部变化充当氧化还原开关来调节细胞信号。” “在各种 DNA 病毒(例如 Epstein-Barr 病毒和卡波西肉瘤相关疱疹病毒)以及 RNA 病毒(包括丙型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒和人类免疫缺陷病毒)感染期间,ROS 丰度有所增加。 ”

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。