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靶向肿瘤攻击非无辜的旁观者

如何杀死无法靶向的肿瘤细胞?让他们更易受影响的邻居提供帮助。莱斯大学合成化学家 KC Nicolaou 的实验室与 AbbVie Inc. 合作,创造了独特的抗体药物偶联物 (ADC),将合成的 uncialamycin 类似物与靶向癌细胞的抗体联系起来。

根据该研究,一旦它们进入靶向肿瘤细胞,这些 ADC 就会表现出“显着的旁观者效应”。换句话说,未被药物直接攻击的癌性邻近细胞也会受到影响。

研究人员表示,《美国国家科学院院刊》上的这项研究为“肿瘤靶向疗法开发领域提供了一个有趣的机会”。

“旁观者效应预计杀戮,除了有针对性的癌细胞,以提高ADC药物的疗效,附近的一个显著数量,定靶肿瘤细胞通常在或发现接近到恶性肿瘤,” NICOLAOU说。

Nicolaou 的实验室专门研究自然界中发现的具有药用特性的分子的合成,该实验室于 2016 年首次报告了其开发的一种简化合成安夏霉素的方法,这是一种从海洋细菌菌株中分离出来的烯二炔化合物。一旦进入细胞核,它就会产生自由基,切割目标 DNA 的两条链。

研究人员当时报告说,较早的研究产生了 13 种安夏霉素类似物,并在肺、胃、卵巢和多药耐药癌细胞系上对它们进行了测试,这些细胞系具有“非常高的效力”,研究人员当时报告说,这表明他们显示出作为 ADC 有效载荷的前景,并选择了一种用于进一步研究发展。

这个承诺现在得到了回报。在测试中的实体瘤,最好的与各种ADC不仅杀死所表达的目的蛋白,而且“邻居”癌症细胞的细胞是没有。

“这在携带烯二炔有效载荷的 ADC 中是独一无二的,与目前使用的含有 N-乙酰加利车霉素有效载荷的 ADC 形成对比,后者没有表现出这种杀伤作用,”尼古拉说。

他说,重要的是,大多数临床批准的 ADC 都表现出旁观者杀伤作用。

该研究发现,由在血流中稳定但在肿瘤微环境中释放其有效载荷的可切割接头制成的 ADC在减小 PDX 小鼠模型中小细胞肺癌肿瘤的大小方面最有效。

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