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脂肪基因的表达与肥胖相关的代谢行为变化相关

根据芝加哥大学研究人员的一项新研究,一系列遗传变异会影响大脑和脂肪组织中肥胖相关基因的表达。研究小组发现,肥胖相关基因表达的变化与代谢和行为变化相关,这表明这些变异会产生增加肥胖风险的组合效应。6 月 4 日发表在《科学》杂志上的研究结果,科学家们希望能够让人们更好地了解使某些人更容易患肥胖症的机制。

与人类肥胖的最强遗传关联对应于称为 FTO 的基因中的一组遗传变异。超过 40% 的人拥有这些变体的一个副本,16% 的人拥有两个副本,这使他们变得肥胖的风险增加了 70%。尽管它们具有显着影响,但这些常见变异导致肥胖的机制仍不清楚。

“其他研究小组已经表明,一个单一的变异可能会影响脂肪细胞的代谢,以及它们实际储存的脂肪量,而我们之前的研究表明,FTO 的变异会影响称为下丘脑的大脑部分的功能,其中包含神经已知调节肥胖的回路,”资深作者、芝加哥大学人类遗传学教授 Marcelo Nóbrega 医学博士说。“我们对这种差异感到困惑,并想剖析这种 FTO 变体背后的机制。”

作者首先发现FTO 基因内的遗传变异与其他两个基因 IRX3 和 IRX5 发生物理相互作用,这表明这些基因介导了肥胖风险。

“我们设计了缺乏 Irx3 和 Irx5 的小鼠,发现小鼠更瘦,”共同作者、Nóbrega 小组的研究副教授 Ivy Aneas 博士说。“这提供了额外的证据,证明这些基因与肥胖风险有关。”

因为之前有人认为 FTO 变体可能影响脂肪组织或下丘脑,所以研究小组想了解 IRX3 和 IRX5 的表达是否受到任一组织中 FTO 变体的影响。

“我们生成了一只缺乏 FTO 肥胖相关区域的小鼠,这使我们能够随着时间的推移跟踪动物的发育,并询问这些变体在何时何地可能影响 Irx3 和 Irx5 表达,”第一作者 Débora R. D.,Nóbrega 小组的博士后研究员。

研究人员发现,脂肪组织和下丘脑中 Irx3 和 Irx5 的表达均降低,但仅在胚胎阶段,而不是在成人组织中。在培养的人类下丘脑神经元的实验中也看到了类似的结果。

虽然研究小组已经发现了 FTO 变体如何影响 IRX3 和 IRX5 的表达,但他们仍然想知道改变这些基因表达的影响。已知 IRX3 和 IRX5 可调节脂肪细胞的代谢,这表明肥胖关联背后的一种可能机制。为了了解这些基因在下丘脑中的作用,研究人员使用了他们制作的缺乏 Irx3 的小鼠,并询问这些小鼠是否有不同的进食行为。

“令我们惊讶的是,我们发现这些老鼠对甜食的偏好降低了,这在以前从未被描述过,”Nóbrega 说。“但我们想知道:这对人类意味着什么?”

研究人员使用流行基因检测服务 23andMe 的数据发现,FTO 中与肥胖相关的变异也是人类偏爱甜味的有力预测因素。

“最后一步是了解这些变体的不同代谢和行为功能,”Nóbrega 说。“来自 Débora 的工作表明,这个 FTO 基因组区域实际上包含多个独立的变异,它们都一起遗传,它们各自影响脂肪组织和下丘脑中 IRX3 和 IRX5 的表达,导致新陈代谢和食物偏好的差异。本质上,成人肥胖表型是在发育早期建立的多种组合效应的表现。”

对于 Nóbrega 来说,这项工作的协作性质尤为重要。

“麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的 Melina Claussnitzer 也是本文的作者,她最初提出了脂肪组织中 FTO 基因变异的代谢机制,而我们和其他人则认为下丘脑是肥胖的决定因素风险,”诺布雷加说。“这次合作让我们意识到,事实上,每个人都是对的。如果没有我们的合作,我们就无法解决这个问题。”

未来的工作将尝试进一步了解 IRX3 和 IRX5 在大脑中的作用。

“这些基因在下丘脑外的表达实际上比在下丘脑中的表达更高,”诺布雷加说。“大脑的其他区域也参与其中也就不足为奇了,我们有兴趣了解 FTO 变体是否涉及其他大脑区域的其他新机制。”

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