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半胱氨酸过硫化物被发现是抗菌素耐药性的新罪魁祸首

日本熊本大学的一个联合研究项目开发了一种新的高灵敏度分析方法,可以检测用于治疗细菌感染的降解 β-内酰胺抗菌剂。通过这种方法,研究人员发现细菌产生的活性硫物质会降解和灭活 β-内酰胺类抗生素。

细菌与动物细胞的不同之处在于它们的外层被称为细胞壁的刚性结构覆盖。β-内酰胺类抗菌剂会干扰细胞壁的形成过程。这导致细菌不再能够承受自身的内部压力,从而破裂并死亡。β-内酰胺类抗菌剂非常有效,因为它们选择性地抑制细菌细胞壁的合成,并且对人类等宿主几乎没有副作用。这些抗菌剂具有称为 β-内酰胺环的共同结构,对于抑制细胞壁发育至关重要。如果这个环被降解,抗菌作用就会消失。

先前的研究报告称,细菌在硫代谢过程中产生的硫化氢 (H2S) 降低了它们对导致耐药性的抗菌剂的敏感性。然而,导致这种情况的详细机制尚不清楚。熊本大学的研究人员此前表明,半胱氨酸过硫化物分子,即 H2S 和氨基酸半胱氨酸的组合,具有极强的抗氧化作用,这在单独的H2S 或半胱氨酸中是没有的。

在这项研究中,研究人员研究了这种活性硫物质如何参与获得对 β-内酰胺抗生素的抗性。他们发现,β-内酰胺类抗生素,如青霉素 G、氨苄青霉素和美罗培南(碳青霉烯类抗生素)在接触半胱氨酸过硫化物时会迅速失去杀菌活性,但不会与硫化氢接触。对 β-内酰胺抗菌剂和半胱氨酸过硫化物之间反应的详细研究表明,对杀菌作用必不可少的 β-内酰胺环分解,硫原子插入环的一部分,产生硫代碳酸。从 β-内酰胺抗菌剂生产硫代碳酸似乎是一种新的降解代谢物。因此,研究人员开发了一种使用质谱法检测和量化硫代酸的高灵敏度分析方法,然后分析了暴露于 β-内酰胺类抗菌剂的细菌产生的硫代酸。他们发现细菌可以吸收抗菌剂,并利用半胱氨酸过硫化物将抗菌剂降解成碳硫酸,然后将其排出。这被认为是以前未描述的β-内酰胺抗微生物剂通过半胱氨酸过硫化物失活和降解为硫代碳酸的机制。

我们新开发的分析方法可以高灵敏度地量化从细菌中排出的碳硫酸的量。我们相信有可能通过使用硫代酸作为生物标志物来筛选抑制细菌过硫化半胱氨酸合成的化合物。预期这种半胱氨酸过硫化物合成抑制剂与β-内酰胺抗生素组合可抑制抗生素降解并导致用较低浓度的β-内酰胺抗生素进行成功治疗。这也应该有助于减少新的耐药细菌的出现。”

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